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📇 文献索引
一、药试进展
药试名称 | 所属公司 | 药理或靶点 | 药试阶段 |
IPSEN 益普生 | RARγ激动剂 | 1. 已经获得美国、加拿大、澳大利亚药监局审批2. 审批药物正式名称为 Sohonos3. 适用于 8 岁+女童及 10 岁+男童及成人4. 在美国、加拿大的治疗费用约为 70 万美金/年 | |
Garetosmab OPTIMA 药试 | Regeneron 再生元 | 激活素 A 单抗 | 1. 二期药试已经结束，目前在开展 OPTIMA 三期药试2. 药试形式为 IV 静脉注射，每月注射一次3. 二期结果论文已经发布，中文摘要版在最终审核中4. 二期药试的开放标签阶段，出现 5 例 FOP 患者死亡，相关 论文数据及分析显示与 Garetosmab 无直接关联5. 三期药试进一步测试安全及有效性，可能 2025-2026 年进一 步扩展至 12 岁+及 6 岁+儿童 |
INCB000928 | Incyte 因赛特 | ALK 2 抑制剂 | 1. 成人药试于 2022 年 5 月开展，15 个病人已完成药试2. 12 岁+药试已于 2023 年在全球开展3. 药试形式为口服药片4. 2024 年 8 月分析成人数据，并准备进一步 6 岁+儿童药试 |
IPN60130 | IPSEN 益普生 | ALK 2 抑制剂 | 1. 成人药试已于 2021 年底开始2. 2024 年 6 月开始招募 5 岁+儿童，全球 18 个国家开展药试3. 入组条件注重肺部功能的筛查4. 新 2-3 期药试持续时间预计 5 年，包括 1 年双盲，一年公开 标签，3 年延长期 |
Saracatinib STOPFOP药试 | 欧盟科研 | ALK 2 抑制剂 | 1. 主要在荷兰及德国医院开展， 药物是阿斯利康研发的 saracatinib2. 二期试验已经接近完成，共招募 17 个病人3. 2024 年底将分析药试数据，并准备下一步针对儿童的药试， 预计 2025/2026 年4. 该药之后的市场化存在变数，需要找到商业合作方与阿斯利 康合作，共同推向市场 |
Andecaliximab | Ashibio | MMP-9 单抗 | 1. 该药基于 MMP-9 机理设计的单抗靶点，是目前新研究路径 中的第一款靶向药物。2. 该药之前被用于尝试治疗胃癌，积累了 1000+病人安全数据3. 给药方式为注射4. 2024 年 3 月获批 FDA 孤儿药资格，目前已经规划二期第一 部分药试，计划 2024 年下半年小范围约 4-12 人5. 二期正式药试预计 2025 年在全球开展，计划拓展至 12 岁+ 及 6 岁+病人 |
二、存量药物尝试及其它新路径或靶点的研究
1. Tofatinib-托法替尼（JAK 抑制剂）：
托法替尼是 JAK 抑制剂（JAK-Inhibitor），将 FOP 从自身炎症病 AID 角度进行治疗，尤其是 从炎症最初期的抑制白细胞介素（interleukin-1）入手，来阻断后续的病情进展。莫斯科风 湿免疫研究所在过去五六年针对急发期的 29 例 FOP 病人尝试了用托法替尼（Tofacitinib）治 疗，做了详细的介绍，也发表了论文，最小病人服药时两岁，数据效果很不错，“服用托法 替尼治疗 1 年后，病人从治疗前平均每年 10-12 个肿块，到之后一年内平均出现 0-2 个肿块”。 目前在计划小范围的外科手术试验。
与托法替尼（JAK 抑制剂）类似的药是卡纳单抗-Canakinumab，如瑞士诺华公司获批的 Ilaris 药，卡纳单抗是全人源化单克隆抗体，靶向抑制白细胞介素-1β(IL-1β)，白细胞介素-1β是 人体免疫系统防御的重要组成部分。IL-1β的过度产生在某些炎症性疾病中发挥着关键作用。 Ilaris 通过阻断 IL-1β的作用，从而抑制炎症的进展并切断后期骨化的链条。以色列和意大利 的医生都在自己的 FOP 患者身上小范围尝试这款药物，以色列医生还用于患者的外科手术， 数据效果也非常不错。
但卡纳单抗-Canakinumab 药物非常昂贵，欧美一盒药物价格据说在 10 万人民币左右。
2. MMP-9 抑制剂 米诺环素
大会上，卡普兰教授介绍了一例 FOP 特殊病人，该患者 10 年前确诊 FOP， 但确诊时体态与 常人无异、几乎没有明显病症。今年他 35 岁，十年中，病症也基本没有明显恶化，通过对 他体内的基因检测和其它 biomaker 的筛查后，最终指向 MMP-9 这个指标。
会议中提到 MMP-9 相关的现有常见药是米诺环素 Minocycline 和二甲双胍 Metformin。卡普 兰在计划一个小范围的药试，测试米诺环素的剂量效果和潜在副作用。米诺环素作为广谱类 四环素类抗生素在过去 40 年中在全球获得广泛应用，除了临床上的抗菌感染用途之外，近 年来研究人员研究米诺环素在抗炎、抗凋亡、抑制蛋白酶水解和肿瘤转移以及促进神经细胞 生长等方面的效果，也在非传染性疾病的实验模型中得到了证实。
米诺环素有清晰的抗生素作用机制，但其抗炎、免疫调节、神经保护等其它功能背后的确切 作用机制尚未完全阐明。尤其长期服用时对于 8 岁以下儿童患者的副作用未知，因此此处只 是作为信息介绍，不建议大家自己决定服用，需要严格遵医嘱。
如果卡普兰教授在未来小范围药试中能进一步确切发现米诺环素针对 FOP 的治疗效果，该 药对于全球很多患者会是很大的福音。与其它药物相比，该药价格便宜，从成本上有不可替 代的优势。
3. 罗格列酮-Rosiglitazone
大会中有一个美国大学在研究 P13K 抑制剂组织骨化的链路，对应的市场存量药物为罗格列 酮。但具体有效性的数据还不是特别清晰，另外，国内有不少患者已经在长期服用罗格列酮。
4. JAK 和 ALK2 双抑制剂-Momelotinib 和 Pacritinib
这两款药在牛津大学的试验室通过药理筛查得到验证，从药理分析上可以同时对 JAK 和 ALK2 链路进行有效抑制，从而阻断 FOP 病人后期骨化的发生。
但目前信息还没有医生在 FOP 患者进行小范围药试以测试其安全性和有效性。
5. 基因治疗技术
来自美国、德国、韩国、日本的科研人员详细介绍了基因疗法的进展，尤其是 MiRNA 和 siRNA 基因技术在 FOP 病症的潜在可能应用。目前该技术已经在体外 FOP 细胞中试验验证，做了 小鼠试验。此外，siRNA 技术已经相对比较成熟，近两年在市场上已经有 6 款治疗其它疾病 的药物获批。
另外，美国马塞诸塞州医学院的基因与细胞研究专家针对腺病毒递送基因技术（AAV）诊疗 FOP 已经完成了小鼠试验，试验论文表明基因治疗可以有效的阻止创伤性或自发性的骨化进 展。腺病毒基因递送技术已经应用在其它罕见病的治疗领域，该技术在未来几年有望在获得 资金支持后进一步探索在 FOP 的药试机会。
6. 其它研究方向或药理探索
药物或靶点名称 | 所属机构 | 药理或靶点 |
BCX9250 | Biocryst | ALK2 抑制剂 （研究已中止） |
DS-6016a | Daiichi Sankyo/Saitama | Anti ALK2 Receptor Inhibitor |
ALK2 抑制剂 | Navrogen | Anti ALK2 Receptor Inhibitor |
Allosteric 抑制剂 | Oxford/M4K Pharma | ALK2 Allosteric Inhibition |
达沙替尼+槲皮素 | 美国梅奥医院 | 清除细胞内衰老细胞 |
Tak1 抑制剂 | 美国密歇根大学 | Kinase 抑制剂 |
BYL719 | 西班牙巴塞罗那大学 | P13Ka 抑制剂 |
H-SAADD | 美国德克萨斯大学 | ALK2 Degradation |
Kinase 抑制剂 | 美国 LaJolla/Emory 大学 | ALK2 抑制剂 |
Antisense Oligo | 美国阿尔伯塔大学 | ACVR1 Allele expression |
三、外科手术的尝试
因为 FOP 病理的特殊性，正常情况下，外科手术不仅不能减轻患者的负担，反而有可能加 剧异位骨化的进展。因此在很长一段时间内，FOP 国际医学委员会都不建议在目前条件下进 行外科手术的尝试。
随着靶向药物的研发进展，及市场已经批准的备选药物的药理测试，目前在全球已经有小范 围的外科手术尝试。根据这次大会获取的主要案例有两个：
1. 美国霍普金斯医院针对重度脊柱侧弯的手术
2024 年 5 月，在卡普兰教授 PIGNOLO 教授的共同参与下，霍普金斯医院对于一名有重度脊 柱侧弯的 12 岁 FOP 男童进行了脊柱矫正手术。非正式途径获取的相关信息如下：
- 该男童术前脊柱侧弯已经严重压迫心肺功能
- 该男童在术前已经参与某款药试，并在手术期间服用 FOP 药试的药物
- 该手术时长超过 10 小时，比普通脊柱矫正手术复杂
- 从患者前后对比照片看，患者术后恢复非常好，身体竖直站立已经接近正常人标准。
- 目前还在手术恢复期，还没有异位骨化方面的进一步数据
2. 以色列医生针对 10 岁左右 FOP 患者的前颈部异位骨摘除手术
- 该患者前颈部至锁骨方向有突出的骨化，该骨化将头颈部完全锁死
- 患者在手术期间服用卡纳单抗-Canakinumab，医生将约 15 厘米长的异化骨取出
- 根据医生描述，术后恢复良好，没有在相同部位出现新的骨化
补充：以色列医生在介绍卡纳单抗-Canakinumab（瑞士诺华的 Ilaris 药物）口服及手术相关 作用时，没有进行利益冲突说明。该药物可能是诺华公司赞助并用于药试的。关于这个外 科手术及前面部分该医生关于卡纳单抗-Canakinumab 疗效的介绍，这是大的背景。笔者在 此处只是进行信息介绍。
四、FOP 特殊病人R
卡普兰教授提到了这位同时带有 FOP 经典点位 R206 突变及 MMP-9 相关基因点突变的患者。 笔者在大会现场见到该病人，目测该病人全身主要关节活动正常，仅仅在颈背部略有一些僵 硬感，其它活动与常人无明显异常。卡普兰教授在论文中也详细介绍了他骨化的情况，与其 它同龄 FOP 病人相比，他的骨化进展“几乎可以忽略不计”。
R 病人及母亲参与 FOP 患者讨论：
从右至左：Pignolo, Kaplan, 患者R, R的母亲
- Author:天使的珊瑚FOP关爱之家
- URL:https://fopchina.com/article/2024-FOP-XiaowenPapa-noted
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